國藥準字H20113236

苯磺酸氨氯地平片

【藥品名稱】

 通用名稱:苯磺酸氨氯地平片

 英文名稱:Amlodipine Besilate Tablets

  漢語拼音:Benhuangsuan Anlüdiping Pian

說明書

【藥品名稱】

 通用名稱:苯磺酸氨氯地平片

 英文名稱:Amlodipine Besilate Tablets

  漢語拼音:Benhuangsuan Anlüdiping Pian

【成份】本品主要成份為苯磺酸氨氯地平,其化學名稱為:(±)-2-(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-14-二氫-6-甲基-35-吡啶二羧酸-5-甲酯,3-乙酯苯磺酸鹽。

化學結構式:

 

分子式:C20H25 Cl N2O5·C6H6O3S

分子量:567.05

【性狀】本品為白色或類白色片

【適應癥】

1高血壓

本品適用于高血壓的治療。可單獨應用或與其他抗高血壓藥物聯合應用。

2、冠心病(CAD)

慢性穩定性心絞痛

本品適用于慢性穩定性心絞痛的對癥治療。可單獨應用或與其他抗心絞痛藥物聯合應用。

血管痙攣性心絞痛(Prinzmetals或變異型心絞痛)

本品適用于確診或可疑的血管痙攣性心絞痛的治療。可單獨應用也可與其他抗心絞痛藥物聯合應用。

經血管造影證實的冠心病

經血管造影證實為冠心病,但射血分數≥40%且無心衰的患者,本品可減少因心絞痛住院的風險以及降低冠狀動脈重建術的風險。

【規格】C20H25CIN2O55mg

【用法用量】成人:通常本品治療高血壓的起始劑量為5mg,每日一次,最大劑量為10mg,每日一次。

身材小、虛弱、老年、或伴肝功能不全的患者,起始劑量為2.5mg,每日一次;此劑量也可為本品聯合其它抗高血壓藥物治療的劑量。

劑量調整應根據患者個體反應進行。一般的劑量調整應在給藥714天后開始進行。如臨床需要,在對患者進行嚴密監測的情況下,可更快地進行劑量調整。

治療慢性穩定性或血管痙攣性心絞痛的推薦劑量是510mg,每日一次,老年及肝功能不全的患者建議使用較低劑量治療,大多數患者的有效劑量為10mg,每日一次。

治療冠心病的推薦劑量為510mg,每日一次。在臨床研究中,大多數患者需要10mg/日的劑量。

與其他抗高血壓藥物和/或抗心絞痛藥物聯合應用:氨氯地平與噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、長效硝酸鹽和/或舌下硝酸甘油合用是安全的。

【不良反應】本品的安全性在美國等國外的臨床研究中已被證實,涉及患者超過11000名。總體而言,患者對于使用本品每日劑量達10mg范圍內均有較好的耐受性。本品治療過程中報道的不良反應,多為輕、中度。在本品10mgN=1730)與安慰劑(N1250)對照的臨床研究中,氨氯地平組由于不良反應停藥的僅有1.5%,對比安慰劑組(1%)沒有顯著性的差別。

最常見的不良反應為頭痛和水腫。與劑量相關的不良反應發生率(%)如下:

不良事件

2.5mg

(N275)

5.0mg

(N296)

10.0mg

(N268)

安慰劑

(N520)

水腫

1.8

3.0

10.8

0.6

頭暈

0.7

3.4

3.4

1.5

潮紅

0.7

1.4

2.6

0.0

心悸

0.7

1.4

4.5

0.6

 

其他不良反應與劑量的相關性不確定,但是在安慰劑對照研究中發生率超過1%的包括:

 

氨氯地平(%)

(N1730)

安慰劑(%)

(N1250)

頭痛

7.3

7.8

疲勞

4.5

2.8

惡心

2.9

1.9

腹痛

1.6

0.3

嗜睡

1.4

0.6

一些顯示與藥物和劑量相關,且在女性中發生率比男性高的不良反應顯示如下:

不良事件

氨氯地平

 

安慰劑

 

男性(%)

(N1218)

女性(%)

(N512)

男性(%)

(N914)

女性(%)

(N336)

水腫

5.6

14.6

1.4

5.1

潮紅

1.5

4.5

0.3

0.9

心悸

1.4

3.3

0.9

0.9

嗜睡

1.3

1.6

0.8

0.3

在臨床對照研究、開放研究或上市后應用中,患者下列事件的發生率<1%但是>0.1%,其相關性尚不確定,在此列出以提醒醫生關注:

心血管系統:心律失常(包括室性心動過速以及房顫)、心動過緩、胸痛、低血壓、外周局部缺血、暈厥、心動過速、體位性頭暈、體位性低血壓、血管炎。

中樞及外周神經系統:感覺遲鈍、周圍神經病變、感覺異常、震顫、眩暈。 

胃腸系統:食欲減退、便秘、消化不良**、吞咽困難、腹瀉、腸胃脹氣、胰腺炎、嘔吐、牙齦增生。

全身:過敏性反應、乏力**、背痛、熱潮紅、全身不適、疼痛、僵直、體重增加、體重下降。

肌骨骼系統:關節痛、關節病、肌肉痛性痙攣**、肌痛。

精神病學:性功能障礙(男性**和女性)、失眠、神經質、抑郁、夢境異常、焦慮、人格障礙。

呼吸系統:呼吸困難**、鼻衄。

皮膚及附屬物:血管性水腫、多形性紅斑、瘙癢**、皮疹**、紅斑疹、斑丘疹。

**在安慰劑對照研究中,這些事件的發生率小于1%,但是在所有多劑量的研究中,這些不良反應的發生率在1%2%

感覺異常:視覺異常、結膜炎、復視、眼痛、耳鳴。

泌尿系統:尿頻、排尿障礙、夜尿。

自主神經系統:口干、多汗。

營養代謝:高血糖、口渴。

造血系統:白細胞減少、紫癜、血小板減少。

下列事件發生率<0.1%:心衰、心律不齊、早搏、皮膚變色、蕁麻疹、皮膚干燥、脫發、皮炎、肌無力、顫搐、共濟失調、肌張力過強、偏頭痛、皮膚發涼、情感淡漠、興奮、健忘、胃炎、食欲增加、稀便、咳嗽、鼻炎、排尿困難、多尿、嗅覺障礙、味覺障礙、視覺調節異常以及眼干。

其他偶發的不良反應很難與合用藥物的作用或伴隨疾病相區分,如心肌梗死或心絞痛。

常規試驗室檢測數據在氨氯地平治療中并沒有臨床顯著性的變化。血鉀、血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、尿酸、尿素氮或肌酐均沒有臨床相關變化。

CAMELOTPREVENT研究中,其不良反應與前面報告的相似(見上)。外周性水腫是最常見的不良事件。上市后應用中發生的以下事件罕有報道,與藥物的相關性尚未確定:如男性乳房增大。在上市后應用中,有報道由于使用氨氯地平導致患者黃疸與轉氨酶明顯增高(多與膽道梗阻或肝炎的表現相一致)而需要住院治療。

在以下患者中使用氨氯地平是安全的:慢性阻塞性肺氣腫、代償良好的充血性心力衰竭、冠心病、外周血管性疾病、糖尿病以及血脂異常。

【禁忌】對二氫吡啶類藥物或本品中任何成分過敏的病人禁用。

【注意事項】

1警告:極少數患者特別是伴有嚴重冠狀動脈阻塞性疾病的患者,在開始使用鈣拮抗劑治療或增加劑量時,出現心絞痛頻率增加、時間延長和/或程度加重,或發生急性心肌梗塞,其作用機制目前尚不清楚。

2.因本品的擴血管作用是逐漸產生的,服用本品后發生急性低血壓的情況罕有報道。然而在嚴重的主動脈狹窄患者,當與其它外周血管擴張劑合用時,應引起注意。

3.心衰患者的使用:充血性心衰患者使用鈣拮抗劑應謹慎。在對非缺血引起心衰的病人(NYHA IIIIV)進行的長期、安慰劑對照研究(PRAISE-2)中,雖然心衰加重的發生率與安慰劑相比無明顯差異,但與氨氯地平有關的肺水腫報道有增加。

4.肝功能受損病人的使用:與其它所有鈣拮抗劑相同,本品的半衰期在肝功能受損時延長,但尚未確定本品在這類患者中的推薦劑量。因此,這類患者使用本品應謹慎。

5.腎功能衰竭病人的使用:氨氯地平的血藥濃度改變與腎功能損害程度無相關性,因此,可以采用正常劑量。本品不能被透析。

6.β受體阻滯劑停藥:氨氯地平不是β受體阻滯劑,因此對因β受體阻滯劑突然停藥而出現的危險無保護作用;任何一種β受體阻滯劑均應逐步停藥。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】對孕婦用藥缺乏相應的研究資料,妊娠期間,如果對胎兒的潛在益處大于潛在危險時,方可使用本品。根據動物試驗結果,本品只在非常必要時方可用于孕婦。尚不知本品能否通過乳汁分泌,服藥的哺乳期婦女應中止哺乳。

【兒童用藥】617歲兒童高血壓患者應用本品的推薦劑量為2.5mg5mg,每日一次。尚無兒童患者每日應用本品5mg以上劑量的研究。

尚無本品對6歲以下兒童患者的血壓影響資料。

【老年用藥】目前尚沒有充分的臨床研究以確定老年患者(65歲以上)與年輕患者對本品的反應是否不同。其他的臨床應用中沒有發現老年患者與年輕患者在反應上的差別。一般來說,考慮到多數情況下老年人有肝、腎或心功能的減退及并發其他疾病或合用其他藥物的可能更大,老年患者的劑量選擇要謹慎,通常開始宜用劑量范圍內的低劑量。老年患者對本品的清除率降低,導致曲線下面積(AUC)增加約4060%,因此宜從小劑量起始(見【用法用量】)

【藥物相互作用】體外研究數據顯示:氨氯地平不影響地高辛、苯妥英鈉、華法林或吲哚美辛與血漿蛋白的結合。

其它藥物對本品的作用

西咪替丁:與西咪替丁合用不改變氨氯地平的藥代動力學。

葡萄柚汁:20名健康志愿者同時服用240ml葡萄柚汁和單次10mg氨氯地平,未見對氨氯地平藥代動力學有明顯影響。

/鎂抗酸劑:同時服用鋁/鎂抗酸劑和單劑量氨氯地平,未見對氨氯地平的藥代動力學有明顯影響。

西地那非:單劑量100mg西地那非(萬艾可)不影響原發性高血壓患者中氨氯地平的藥代動力學。二藥合用,每種藥品都能獨立地發揮其降壓效果。

本品對其它藥物的作用

阿托伐他汀:10mg本品多次給藥合并使用80mg阿托伐他汀,阿托伐他汀的穩態藥代動力學參數無明顯改變。

地高辛:合用氨氯地平和地高辛,正常志愿者血漿地高辛濃度或腎臟清除率無變化。

乙醇(酒精)10mg的本品單次或多次給藥,對乙醇的藥代動力學無顯著的影響。

華法林:本品與華法林合用不改變華法林的凝血酶原反應時間。

臨床研究證實,本品與噻嗪類利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、長效硝酸鹽、舌下硝酸甘油、地高辛、華法林、非甾體抗炎藥、抗生素以及口服降糖藥合用是安全的。

【藥物過量】單劑口服氨氯地平40mg/kg100mg/kg分別可引起小鼠及大鼠死亡。單劑口服氨氯地平多于4mg/kg能引起狗明顯外周血管性擴張和低血壓(mg/m2換算,高于11倍人體最大推薦劑量)。嚴重過量可能導致外周血管過度擴張并伴有顯著的低血壓以及反射性心動過速。人體研究中,氨氯地平有意過量應用的資料有限。有關有意過量應用的報道顯示,一位攝入250mg的氨氯地平的患者,無癥狀,沒有入院治療;另外一位(120mg)被送入醫院,進行了洗胃,血壓維持正常;第三位(105mg)被送入醫院,并伴有低血壓(90/50 mmHg),在血漿擴容治療后恢復正常。有一個意外藥物過量的記錄:19個月的男嬰攝入30mg氨氯地平(約合2mg/kg)。在急診時,生命體征平穩,無低血壓,但是心率為180/分。在誤服3.5小時后應用吐根藥物,在后來的觀察中(整晚)沒有后遺癥記錄。

如果有超大量服藥,應積極進行心肺監測。頻繁的血壓測量十分必要。如果發生低血壓,應開始心血管支持治療,包括將四肢抬高以及準確補液。如果應用這些保守治療,低血壓仍然不緩解,可考慮給予血管收縮劑(如:苯腎上腺素),注意循環液體量和尿量。靜脈注射葡萄糖酸鈣對逆轉鈣拮抗劑的效應也是有益的。由于本品與血漿蛋白結合率高,所以透析治療是無益的。

【藥理毒理】

臨床藥理學

作用機理:氨氯地平是一種二氫吡啶鈣拮抗劑(亦稱鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑),它能夠抑制鈣離子跨膜進入血管平滑肌和心肌。實驗數據表明氨氯地平與二氫吡啶及非二氫吡啶的結合位點均可結合。心肌和血管平滑肌的收縮過程依賴于細胞外鈣離子通過離子通道進入細胞內完成。氨氯地平可選擇性抑制鈣離子跨膜轉運,對血管平滑肌細胞的作用要比心肌細胞的作用強。體外實驗可觀察到該藥存在負性肌力作用,但臨床治療劑量在活體動物實驗中未觀察到這一作用。氨氯地平不影響血清鈣的濃度。在生理酸堿度范圍內,氨氯地平是一種離子化的復合物(pKa=8.6),通過與鈣通道受體在結合位點緩慢地結合/分解實現其逐步起效的作用。氨氯地平是一個外周動脈血管擴張劑,它直接作用于血管平滑肌,從而降低外周血管阻力和血壓。

氨氯地平能夠緩解心絞痛的具體機制還未完全確定,但考慮與以下因素有關:

勞累性心絞痛:氨氯地平通過降低外周血管阻力(心臟后負荷)使心率-收縮壓乘積降低,實現不同運動量級別的心肌需氧量的下降。

血管痙攣性心絞痛:氨氯地平在動物實驗以及體外人冠狀血管實驗中已經被證實:可以抑制血管痙攣,恢復冠狀動脈以及小動脈的血流灌注,從而適應鈣,腎上腺素鉀,血清素以及血栓素A2異構體的變化。在血管痙攣性(Prinzmetals或變異型)心絞痛中,氨氯地平的作用主要來自于其對冠狀動脈痙攣的抑制。

藥效學

血液動力學:高血壓患者服用治療劑量的氨氯地平后,可引起血管舒張導致仰臥和站立血壓下降。長期給藥,血壓的下降并不伴隨心率或血漿兒茶酚胺濃度的顯著變化。在慢性穩定性心絞痛患者的血液動力學研究中發現,快速靜脈內給予氨氯地平可降低動脈血壓并增加心率,但是在血壓正常的心絞痛患者的臨床研究中,長期口服氨氯地平對心率或血壓并沒有顯著的影響。

長期口服氨氯地平每日一次,對血壓的控制效果至少維持24小時。年輕及老年患者的降壓效果均與血漿濃度相關。應用氨氯地平血壓下降的程度也與治療前血壓升高的程度相關,因此,中度高血壓(舒張壓105114mmHg)患者的降壓效果要比輕度高血壓(舒張壓90104mmHg)患者強50%。正常血壓受試者的血壓并沒有顯著的臨床變化(+1/-2 mmHg)。腎功能正常的高血壓患者,氨氯地平的治療劑量可導致腎血管阻力下降,腎小球濾過率增加,以及有效腎血流增加,不影響濾過分數和蛋白尿。

與其他鈣離子通道拮抗劑一樣,在正常心功能的患者應用氨氯地平治療后,心臟功能的血液動力學檢測在靜止和運動(或踏步)時均顯示心臟指數有小幅度的增加,且不伴有dP/dt或左心室舒張末期壓或體積的變化。在血液動力學的研究中,動物或人體應用治療劑量范圍內的氨氯地平,即便是在人體中與β受體阻滯劑聯合應用,也均沒有出現負性肌力作用。在正常健康人及代償良好的心衰患者中使用其他具有顯著的負性肌力作用的藥物也有相似的發現。

電生理學作用:活體動物實驗和臨床實驗中,氨氯地平不影響竇房結或房室傳導功能。慢性穩定性心絞痛患者,靜脈給藥10mgA-HH-V傳導以及起搏后竇房結恢復時間并沒有顯著性的改變。β-阻滯劑與氨氯地平聯合用藥患者亦可觀察到類似結果。在高血壓或心絞痛患者中聯合應用氨氯地平以及β受體阻滯劑的臨床研究中,未觀察到對心電圖參數的不良影響。僅有心絞痛的患者,應用氨氯地平沒有改變心電圖的傳導間期,亦沒有增加AV傳導阻滯。

致癌作用、致畸作用、生殖毒性:大鼠和小鼠經食物給予氨氯地平0.51.252.5mg/kg/日,連續2年,未見致癌作用。對小鼠使用的最大劑量按mg/m2換算相當于人體最大推薦劑量10mg。大鼠的最大用藥劑量按mg/m2換算,為人體最大推薦劑量10mg的兩倍。

氨氯地平的致畸研究顯示無論是在基因還是染色體水平均未見與藥物相關的致畸作用。大鼠(雄性大鼠交配前64天起,雌性大鼠交配前14天起)給予劑量達10mg/kg/日的氨氯地平(按mg/m2換算,8倍于人體最大推薦劑量),對生殖力未見影響。

【藥代動力學】給予口服氨氯地平治療劑量后,612小時血藥濃度達至高峰,絕對生物利用度約為6490%,氨氯地平的生物利用度不受攝入食物的影響。

氨氯地平通過肝臟被廣泛(90%)代謝為無活性的代謝產物,其他10%以原藥形式排出,60%的代謝物經尿液排出,體外研究表明,在高血壓患者中,血漿蛋白結合率約為93%。其血漿清除率為雙相性,終末消除半衰期約為3550小時。連續每日給藥78天后,氨氯地平的血藥濃度達至穩態。

氨氯地平的藥代動力學不受腎功能損害的影響。因此腎功能衰竭患者仍應接受常規初始劑量治療。

老年患者以及肝功能衰退患者,氨氯地平的藥物清除率減慢,從而導致曲線下面積(AUC)增加約4060%,因此可能需要選用較低的起始劑量。在中重度心衰患者中也觀察到了相似的AUC增加。

兒童患者:62名年齡6歲至17歲的兒童高血壓患者中進行了1.25mg20mg氨氯地平的治療,體重校正后的藥物清除率和分布容積與成年人相似。

【貯藏】遮光,密封保存。

【包裝】鋁塑泡罩包裝,每板7片,每盒1板;每板7片,每盒2板;每板7片,每盒3板;每板7片,每盒4板;每板10片,每盒1板;每板10片,每盒2板;每板10片,每盒3板。

【有效期】24個月

【執行標準】《中國藥典》2015年版二部

【批準文號】國藥準字H20113236

【生產企業】

企業名稱:國藥集團容生制藥有限公司

生產地址:河南省武陟縣東環路南段

郵政編碼:454950

電話號碼:0391-7282438

傳真號碼:0391-7291426

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